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中国科学家成功修复致病基因,我国科学家在全球首次成功修复马凡综合征基因突变

文章作者:关于金沙 上传时间:2019-11-21

在此次研究中,就技术改进方面,研究团队更多是“做了简单的密码子优化以适于哺乳动物,并利用 mRNA 而不是 DNA 的方式以减少毒性。效果好主要是认真选择适合的靶点,并利用体外的细胞实验进行了仔细的上靶和脱靶等的全面评估。”黄行许教授说。

研究成果受到包括《科学》杂志在内的多个国外媒体关注。美国着名科技类杂志《连线》评价,中国将碱基编辑技术更快地推向了人类的疾病治疗。碱基编辑器的开发者David Liu针对这项研究评论认为,“这很好地展示了如何使用碱基编辑器来修正一个众所周知的点突变。”而马凡综合征和广东地区高发的β地中海贫血,都属于这类单碱基突变疾病。

8月14日国际学术期刊《分子治疗》(Molecular Therapy)上发表了广州医科大学附属第三医院刘见桥教授研究团队和上海科技大学黄行许教授团队在胚胎层面修复遗传疾病马凡综合征的最新成果,证明了碱基编辑技术在人类胚胎上对致病突变修复的高效性与安全性。
马凡综合征是一种常染色体显性遗传病(遗传上只是在“FBN1”这一关键基因上,A和G的位置发生了调换),患者四肢、手指、脚趾细长不均匀,因此又被称为“蜘蛛人”。目前,这一疾病尚无特效药,手术也只能减轻症状,且费用昂贵。患者大部分在50多岁就死亡。
研究团队采用了哈佛大学David Liu实验室于2016年开发的碱基编辑器,直接将“FBN1”突变基因中的A和G的位置进行调换“归位”,改正了“拼写错误”,最终在18个胚胎中,获得了16个完全正常的基因型,成功的阻断了这一遗传疾病,在全球首次利用碱基编辑技术成功在胚胎层面修复了马凡综合征的致病基因。
研究成果受到《科学》杂志等多个国外媒体关注,美国著名科技类杂志《连线》和该技术的开发者对这一成果作出了高度的评价,但刘见桥教授表示:“这虽然为单碱基突变遗传疾病的治疗提供了一种可能的治疗方案,但由于伦理、可靠性、安全性等问题以及相关法律法规的限制,这一技术距离临床应用尚有一段距离”。

参考消息网8月23日报道 美媒称,美国的科学家可能会开始研究下一代基于Crispr的基因工具,但是中国正在以最快的速度将这些技术推向人类治疗。中国研究人员最先Crispr猴子和无活力的胚胎,并将用Crispr技术编辑过的细胞植入人体。现在,中国的一个科学家团队使用了尖端的Crispr技术来修复可自行发育的人类胚胎中的致病突变。

“人造人”的未来

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戴维・刘位于哈佛大学的实验室开发了用于修正马凡氏综合征突变的碱基编辑器,但他并没有参与这项新研究。他说:“这很好地展示了如何使用碱基编辑器来修正一个众所周知的点突变。这种点突变在一个可能与治疗相关的环境中引发人类遗传疾病。”

成功获得马凡氏综合征细胞模型后,研究者们使用适合的单碱基编辑系统 BE3 对其进行突变碱基修正,并使用 PCR 及测序技术验证实验结果,结果显示,20 个单克隆细胞系中,有 10 个被成功编辑,效率为 50%。

借助刘先生捐献的血液和精子,并获得其知情同意后,刘见桥团队启动了利用基因编辑技术在人类胚胎上修改马凡综合征致病基因的研究。

测序显示,所有18个胚胎均已被编辑,其中16个胚胎仅携带FBN1基因经过修正的版本。在两个胚胎中,发生了额外的不需要的编辑。此前,在人类种系中演示基因编辑的最成功例子是,在58个胚胎中的42个里修正了导致遗传性心脏病的突变。那项研究于去年发表,采用的是标准的Crispr切割粘贴技术。

不过,他也提到,胚胎的基因编辑影响深远,因此科学家必须要严格遵循伦理和按照国际规则开展好研究工作。“我们的合作伙伴申请获批了医院伦理委员会的许可,开展了本研究。研究的初步结果是成功的。尽管如此,把胚胎基因治疗应用到临床,需要大量的实验验证可靠性。需要逐步的临床前实验和临床实验验证,仍然有很长的路要走”,黄行许教授表示。

8月14日,研究成果发表在国际学术期刊《分子治疗》上,初步证明了碱基编辑技术在人类胚胎上对致病突变修复的高效性与安全性。

报道称,这些较新版本的Crispr技术只改变一个字母,而不是破坏双链DNA分子然后听凭细胞根据健康的基因模板修复自身。如果说Crispr是一把分子剪刀,那么戴维・刘的碱基编辑器就更像是一支带有吱吱作响的新橡皮擦的铅笔。虽然科学家希望这种精确的基因书写工具不会引起Crispr 1.0能够引起的那种草率混乱,但戴维・刘说现在就对其作为一种疗法的相对风险作出任何一般性陈述还为时过早。他说:“尽管有超过50本出版物使用了碱基编辑器,但整个碱基编辑领域只存在了两年左右,还需要进行额外的研究来评估碱基编辑的可能后果,能合理检测到多少就评估多少。”

在此次的研究成果中,研究者们通过体外受精技术,使用来自健康捐献者的卵细胞与来自马凡氏综合征患者的精子,获得了可发育的人类胚胎,并向其中注射新一代 CRISPR 基因编辑系统即单碱基编辑系统使其可以将 FBN1 基因中突变的碱基替换为正确碱基

这一次研究中,他们没有使用CRISPR/Cas9技术,而是采用了哈佛大学David Liu实验室于2016年开发的碱基编辑器。通过化学反应,直接将“FBN1”突变基因中的A和G的位置进行调换“归位”,改正“拼写错误”。

在这项研究中,中国科学家纠正了导致马方氏综合征的突变。马方氏综合征是一种无法治愈的结缔组织疾病,每5000人中约有1人会患上此病 。FBN1基因中的单个字母错误会引发一连串问题――从松弛的关节、弱视到心脏壁上危及生命的裂缝。上海科技大学和广州医科大学的研究人员从马凡氏综合征患者捐赠的健康卵子和精子着手,利用体外受精技术制作能自行发育的人类胚胎。然后他们向胚胎注入了一个名为碱基编辑器的Crispr结构体,该结构体将单个DNA核苷酸换成另一个――此次是去除“A”并用“G”替换它。他们让胚胎在实验室中又存活了两天,时间长到足够进行测试,看看编辑的效果如何。

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单碱基突变疾病有了可能的治疗方案

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但似乎科学家们的眼光总能超出常人一步: 在普通人狐疑惊恐时,他们激进而充满希望,在普通人兴奋欢呼时,他们又顾虑重重。

利用基因编辑技术18个胚胎中16个正常

其中一些研究正在比姆疗法公司进行。比姆疗法公司是戴维・刘今年早些时候与Crispr技术先驱张峰共同创办的一家初创企业。比姆疗法公司与哈佛大学签订的第一份许可协议涵盖了戴维・刘的C碱基编辑器,该编辑器可进行C到T或G到A的编辑。第二个涉及A碱基编辑器,它可以执行T到C以及A到G的编辑,就像用于修正马凡氏综合征突变的碱基编辑器一样。但不要指望比姆疗法公司很快就能从种系中消除遗传性疾病。比姆疗法公司首席执行官约翰・埃文斯表示,该公司专注于利用碱基编辑技术来治疗儿童和成人的严重疾病,而非进行胚胎编辑。埃文斯说:“在全社会准备考虑胚胎编辑之前,人们需要多加考虑,我们期待参与讨论。

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刘见桥介绍,每个人的DNA都是由A、T、C、G四种碱基组成,就像是“生命字母”,而基因则是由这几个字母组成的单词。马凡综合征患者就是在“FBN1”这一关键基因上,A和G的位置发生了调换,发生了“拼写错误”。

据美国连线杂志网站8月21日报道,该研究上周发表在《分子疗法》月刊上,该研究代表着,相关技术在先前重塑人类胚胎DNA的尝试的基础上取得重大进展。这一方面是因为编辑工作进行得很顺利,另一方面是因为编辑过程发生在利用标准的体外受精技术创建的胚胎中。

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不过,他也强调,因伦理问题和相关法律法规的限制,以及研究可靠性、安全性的验证等,这一技术距离临床应用尚有一段距离。

但仅仅两年后的 2017 年,态度就开始缓和。一份来自美国国家科学院和国家医学研究所的公告指出,未来基因编辑工具可被用于严重遗传性疾病的临床试验中,但必须处于严格的监管下

去年3月,刘见桥团队就在全球首次发表了将基因编辑技术运用于人类正常胚胎的研究。他们利用CRISPR/Cas9基因编辑技术,阻断广东地区高发的地中海贫血和蚕豆病。能否通过基因编辑技术,将马凡综合征的基因突变在胚胎层面就进行修复?

但“基础款”的缺点是一旦进行工作,就会彻底的“门户大开”——DNA 双链同时切断这就意味着额外插入和缺失基因的风险将大大增加尤其是对于由单碱基突变导致的疾病基因“魔剪”似乎太大材小用了

“该研究对具有此类致病突变的患者提供了一种可能的治疗方案,证明了基因编辑技术的基因治疗潜力。”刘见桥说。

基于这一想法,研究者们通过体外受精技术,使用来自健康捐献者的卵细胞与来自马凡氏综合征患者(T7498C)的精子,获得了可发育的人类胚胎,并向其中注射新一代 CRISPR 基因编辑系统,即单碱基编辑系统 BE3,使其可以将 FBN1 基因中突变的碱基 G 替换为正确碱基 A 。随后,研究者将进行过基因编辑的人类胚胎继续培养两天,以观察检测编辑效率。

马凡综合征是一种常染色体显性遗传病,患者四肢、手指、脚趾细长不均匀,因此又被称为“蜘蛛人”。目前,这一疾病尚无特效药,手术也只能减轻症状,且费用昂贵。患者大部分在50多岁就死亡。

此次用新一代 CRISPR 技术治疗的马凡氏综合征(Marfan syndrome,MFS),就是一种由基因单碱基突变引起的疾病,一旦患上,人生就是个大麻烦

为了让他的孩子不再遗传家族的悲剧,刘见桥通过第三代试管婴儿技术,帮助刘先生筛选了健康的胚胎。但他同时也在思索,自己能为马凡综合征患者多做些什么?

参考:

笔者从广州医科大学附属第三医院获悉,该院刘见桥教授研究团队联合上海科技大学黄行许教授团队,在全球首次利用碱基编辑技术成功在胚胎层面修复了遗传疾病马凡综合征的致病基因。

具体而言,本次研究由来自上海科技大学黄行许教授与广州医科大学附属第三医院的刘见桥教授共同领导。

基因“拼写错误”悲剧一再遗传

天赋是一场与上帝的交换游戏,而交换的往往是寿命及健康,对于马凡氏综合征的患者来说,**30 岁就意味着死亡的来临。该疾病可同时影响骨骼、关节、眼、肺等多个器官,最大的生命威胁来自于血管病变**,而每 5000 个人中,就有一名马凡氏综合征患者。

去年,刘见桥在临床上遇到了一个马凡综合征“家系”患者刘先生,父亲、哥哥和他都患病,哥哥的孩子也遗传了马凡综合征。经检测,刘先生如果生孩子,至少50%的几率会遗传马凡综合征。

CRISPR/Cas 系统是一种存在于大多数细菌或古细菌中的一类后天获得性免疫,当外源遗传物质入侵时,CRISPR/Cas 系统首先会将入侵的噬菌体或外源质粒 DNA 信息整合到自身 CRISPR 序列中,当病毒再次入侵时,CRISPR/Cas 系统可对其进行识别并摧毁。

结果表明,18个胚胎中,16个呈现完全正常的基因型!这就意味着这一遗传疾病得到了阻断。更令人鼓舞的是,经过测序鉴定,这一基因编辑技术操作没有“脱靶”,证明了它的安全可靠。

新一代CRISPR 技术治疗**并不值得羡慕的“天才病”**

论文的通讯作者、上海科技大学黄行许教授则对 DT 君表示,“罕见遗传病的特点之一是多器官损伤,而且是器质性病变。现有的技术,包括在体的基因治疗,都不能治愈,而且治疗费用超过了绝大部分家庭的负担。我们可以想象,罕见病对全社会也许影响不大,但对患者家庭,是巨大的负担和压力;对患者本人,则是全部的痛苦。开发罕见遗传病的胚胎基因治疗将一次性治愈病患,并阻断遗传病的传播。从治疗和经济的角度,都是最好的选择。”

天才和疯子只有一线之间,有些疾病也这般残酷。幸运的是,人类治疗这些疾病的手段也愈发先进,那么,如今的“升级版”与“基础版”有什么异同呢?

他对 DT 君说,“我们知道,目前已经鉴定出来的罕见遗传病有10000多种,已经确定致病基因的7000多种,超过了人类疾病的10%。其中具备有效治疗措施的只占6%不到,是世界医药研究的最大难题之一。随着测序技术和分子诊断技术的发展,越来越多的遗传病会被鉴定出来。”

发展的技术为医学的实践提供了机会,但背后更多的动力,是来自人们观念的松动,理念的认同。对人类胚胎的编辑一直是个敏感的社会话题,“人造人”带来红利的同时,背后更也有说不清的伦理、道德、社会问题,但是否应该因此将其束之高阁

图丨上海科技大学黄行许教授(来源:上海科技大学官网)

黄行许教授可谓是我国在基因编辑领域的领军人物,近年来,其团队先后以大鼠、猴子、人类胚胎等为研究对象,使用 CRISPR/Cas9 系统对基因组进行编辑,构建各种基因工程细胞和动物疾病模型,获得了令人瞩目的研究成果,相关成果分别发表在著名学术期刊 Cell、Nature、Nature Methods 等上。

预实验的成功证明了 BE3 单碱基编辑系统在人类细胞中具有一定的可行性,但编辑人类胚胎才是他们的最终目的。

此次研究不仅是较先前人类胚胎基因编辑工作的一次显著进步,也为未来对体外受精胚胎进行有效的遗传信息编辑提供了希望

(来源:labiotech)

探索是中国的选择。自 2015 年来,中国的科学家们先后多次参与人类胚胎编辑项目,并取得领先的成果,但却引发了一场全球性的激烈争论。就在我国科学家发布全球首例胚胎编辑研究成果不久,由美国国家科学院召开的国际峰会上得出了通过基因编辑工具获得遗传信息编辑后代的行为是“不负责任的”、是缺乏社会共识的结论

利用这一原理,研究者们构建了由 Cas9 核酸内切酶和向导 RNA(sgRNA)两个主要元件组成的“基础款”CRISPR/Cas9 基因编辑系统。sgRNA,能够识别靶 DNA 序列中保守的前间区序列邻近基序(Protospacer Adjacent Motifs,PAM),通过与 Cas9 蛋白结合引导 Cas9 核酸内切酶定点切割靶向 DNA

编辑基因、改写生命是人类一直以来的梦想,经过无数代研究者的努力,科学家们发现了包括锌指核酸内切酶(ZFN)、类转录激活因子效应物核酸酶(TALEN)、CRISPR/Cas 系统这三种基因编辑手段,而由于 CRISPR/Cas 系统操作简便,成本低廉,高效稳定,近年来在植物、动物实验中被广泛使用。

关于碱基编辑器技术,黄行许教授对 DT 君说,“碱基编辑器技术在第三代的基因编辑技术 CRISPR/Cas9 基础上开发,相关论文于 2016 年发表。由于准确和高效实现单碱基编辑,具备不造成 DNA 双螺旋断裂,脱靶可能性极低等优势,碱基编辑器技术被业界称为第四代基因编辑技术。2017 年被 Nature评为了年度突破性进展之一。”

而刘见桥教授则曾成功将 CRISPR/Cas9 系统成功的应用于人类胚胎编辑。 2017 年,由刘见桥教授带领团队再一次完成了中国造的“世界首次”——将 CRISPR 初次应用于人类二倍体胚胎,在胚胎层面对携带遗传突变基因的胚胎进行修复。

高通量深度测序结果显示,经历过“升级版”CRISPR 单碱基基因编辑后,18 个胚胎中有 16 个只携带有正常的 FBN1 基因(修正率约为 89%),而另 2 个胚胎发生了预料之外的基因编辑。而相较去年使用“基础款”CRISPR 的表现(58 个胚胎中有 42 个得到了修正,修正率约为 72%),如今的“升级版”表现的更胜一筹

马凡氏综合征又称蜘蛛指(趾)症、肢体细长症,是常染色体 FBN1(Fibrillin-1)基因单碱基突变引起的显性遗传疾病,患者全身结缔组织异常,表现为四肢、手指、脚趾细长不均匀,身高明显高于常人,看似“天赋秉异、骨骼清奇”,患者却无比痛苦。

随着近年来身高成为各种运动项目选拔衡量的重要标准,越来越多的马凡氏综合征患者由于突出的先天条件被选中,而也由于他们最终发病、早早地陨落使得该疾病得到越来越多的关注

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要论在 CRISPR 基因编辑技术研发上的绝对功劳,美国科学家们当之无愧,但在该技术的临床试验及应用上,中国则功不可没,近年来,中国学者先后将 CRISPR 技术应用于人类胚胎编辑及人体临床试验,走在全球科研的前列。

图 | 马凡氏综合征患者的手指通常比普通人长,且关节处表现异常 (来源:mayoclinic)

在新生儿中,如果有父母一方患病胎儿患病的概率就高达 50%,如果能在胚胎阶段就修正这种致病错误,就可以让许多家庭体验平凡的幸福。

从基因“魔剪”到“橡皮擦”

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为弥补这一缺点,来自哈佛大学的 David Liu (刘如谦)对 CRISPR 系统进行了“升级”,带来了基因“橡皮擦”:在编辑过程中,新工具并非对序列进行剪切,而只针对单一碱基,重构单碱基原子结构,进而触发细胞对其他 DNA 链进行修复,而不会造成 DNA 断裂。

同样持谨慎态度的还有本项研究的参与者黄行许教授。黄行许教授认为,胚胎基因编辑虽然值得期待,但仍需大量实验验证可靠性

值得注意的是,此次接受 CRISPR 治疗的胚胎所患上的疾病——马凡氏综合征——正是一种罕见病。

具体而言,研究者使用 CRISPR/Cas9 系统在 HEK293T 细胞中构建了 FBN1 基因突变体 T7498C,进行了模拟实验。根据已有的患者信息,T7498C 突变患者表现为漏斗胸、平足,这是典型的马凡氏综合征症状。

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而对团队下一步的研究计划,黄行许教授对 DT 君说,“我们正在继续完善马凡氏综合征的胚胎基因治疗实验研究。下一步挑战的疾病也有些不成熟的想法,但还需要深入调研,谨慎选择适应症和靶点。我们将继续保持基因编辑和基因治疗的兴趣和技术优势,深入罕见遗传病的胚胎基因治疗研究。”

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金沙澳门官网,图 |CRISPR 正在成为最热门的基因编辑工具 (来源:Verdict)

原标题:中国科学家再次领先一步!率先将新一代基因编辑技术应用于人类胚胎

图丨刘见桥教授(来源:广州医科大学附属第三医院)

而今随着新一代 CRISPR 技术的发展,中国科学家再一次率先将单碱基编辑技术应用于可发育的人类胚胎的遗传疾病修复中。近日,上海科技大学与广州医科大学共同合作,以体外受精的遗传缺陷胚胎作为研究对象,使用 CRISPR 单碱基编辑技术,成功的对突变的 FBN1 基因进行修正,验证了单碱基基因编辑技术的安全性与高效性,研究的相关内容发表在 Molecular Therapy 杂志上。

“尽管目前关于碱基编辑的相关研究论文已经有 50 余篇,但这个领域还很新,只有两年,”刘如谦评价道,“我们仍旧需要更多的研究,来验证由碱基编辑带来的可能后果。”

上个月,英国纳菲尔德生物伦理学委员会(Nuffield Council on Bioethics)的专家表示,尽管目前不应修改法律允许编辑人类基因组,用以纠正后代的遗传缺陷,但在未来的立法中不应排除这种可能性。一项美国皮尤研究中心(Pew Research Center)的调查显示,72% 的美国人认为,将基因编辑技术用于未出生的婴儿的遗传信息编辑,从而使其避免严重的遗传疾病可谓是物尽其用,恰到好处

图 |新一代 CRISPR 只需修改单个碱基就能治疗疾病 (来源:The Scientist)

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(来源:Marina Muun)

(来源:Kurzgesagt)

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